白癜風是一種常見的自身免疫性疾病，因面板中的黑素細胞遭到破壞而導致脫色。白癜風常可發生身體任何部位，但是發生在暴露部位會對患者心理造成巨大影響。

白癜風對患者的健康無明顯的影響，但是對患者的心理有巨大的影響。

病史1-2年以上的白癜風治療效果比新發白癜風效果更差。因此，得了白癜風要及早治療、鼓勵治療是取得更好療效的基礎。

本文介紹一下白癜風的典型和不典型表現，疾病的活動、預後和治療反應。疾病的相關危險因素及目前對發病機制的研究進展。

流行病學和生活質量

白癜風的發病率較難估計，因為白癜風對患者的健康無明顯的影響，有的白癜風可能不就診。

根據一些研究，估計世界人群的白癜風發病率在0。5-2%，無明顯的人種和性別差異。近一半的患者在20歲之前發病，其中一些在10歲之前發病。

白癜風是一種「毀容」性疾病，對患者心理具有巨大的影響。

研究發現，白癜風影響患者生活質量。白癜風患者的心理障礙，與其他面板病相似，如銀屑病和特應性皮炎。

面板生活質量量表（Dermatology Life Quality Index，DLQI）有10個問題，旨在研究面板病對患者生活質量的影響程度，得分從0（無影響）到30（極度影響）之間。

研究發現，不同的文化群體白癜風患者的DLQI評分差異明顯。如比利時的DLQI評分為4。95，印度白癜風治療成功者得分為7。06，但是治療失敗得分達13。12。

面板科醫生應注意白癜風患者的心理狀況，如發現有心理障礙，建議患者諮詢心理門診。

臨床分類

白癜風的臨床特點是面板和毛囊色素脫失，表現為白斑，可發生在身體任何部位，常出現在曝光部位，如面部和四肢。

面板白皙患者白斑常首先發現於曝光部位。因為曝光部位正常面板曬黑後，白斑更明顯。有些因素與疾病的發生有關，如重度曬傷、妊娠、創傷和心理壓力。

區域性型白癜風包括局灶型白癜風和黏膜型白癜風。局灶性白癜風指孤立、面積較小（10-15 cm2）的白斑，無明顯的單側節段性分佈，至少2年內無進展。

黏膜白癜風常指發生於口腔或生殖器黏膜的白癜風。

面肢型白癜風通常指白斑侷限於頭和手足。

累及手指和足趾遠端遠端、口唇鼻孔常為「唇肢型」，常見於南亞，治療效果差。

全身型指累及幾乎全身（80%以上體表面積），甚至可能包括體毛。

職業性、接觸性或化學性白斑病指接觸酚類和類似化合物而引起色素脫失。雖然最初白斑發生於接觸部位，但是非接觸部位也可能發病，組織學檢查很難與白癜風相區別，因此化學誘導的白斑歸為化學性白癜風。

節段型白癜風因黑素細胞的缺失而導致單側白斑，呈線狀或塊狀分佈。節段型白癜風與鑲嵌型面板病最相似，表明黑素細胞發育過程中可能受到體細胞突變影響。

注：鑲嵌現象是指從單一受精卵發育而成的同一個體的細胞有不同的遺傳組成、染色體結構或染色體數目的現象。鑲嵌現象可以和嵌合體相對比，在嵌合體的胚胎髮育早期，多個受精卵相融合而導致同一個體中不同基因型的出現。

節段型白癜風常累及面部，進展迅速，但是不經治療可自我穩定。

節段型白癜風發病率是其他型別的1/10，早期出現白髮是其中的一個特點。大多數（87%）的患者在30歲之前發病，有些人可能在出生後6周就發病。本型治療效果差，可能與白髮，缺少黑素細胞有關。

節段型白癜風極少數情況下可在原發皮損外出現新的白斑，可稱為混合白癜風。混合型白癜風的節段性分佈的白斑對紫外線光療效果差，但非節段分佈的白斑光療效果好。

伴有暈痣、白髮和節段型白癜風初發於軀幹部的更易發展為混合型白癜風。

2012年國際共識認為，單純「白癜風」這個詞指除節段型白癜風之外的所有白癜風。

白癜風分類

分型

亞型

白癜風

面肢型、局灶型、黏膜型（1個以上黏膜部位）、泛髮型、全身型、混合型、罕見型

節段型/未定類/未分類

單節段型和多節段型

暈痣

暈痣也叫薩頓痣（Sutton nevi），特點是痣周圍色素脫失，形成白暈。白癜風患者更易常見，是正常人的8-10倍。

多發性暈痣是自身免疫針對痣巢的攻擊的標誌，發生白癜風的風險增加，尤其是有白癜風家族史的患者。

白癜風伴先天性色素痣或暈痣患者，肢端皮損較少，其皮損向心性分佈機率較大。

黑素瘤白癜風患者

黑素瘤患者可見表皮色素脫失。無論是自發或治療黑素瘤引起的，這都是一個預後較好的標誌。

過去認為這種脫色與白癜風有區別，但是色素脫失的臨床表現和組織病理都與白癜風無法區別。此外與白癜風類似，黑素瘤患者的色素脫失也是由自身反應性的CD8+T細胞介導，T細胞透過識別與白癜風直接重疊的黑素細胞特異性抗原而攻擊和殺滅黑素細胞。

疾病活動的臨床標誌

疾病活動的臨床標誌有同形反應、三色白癜風、炎性皮損、彩色紙屑 (Confetti-like)樣色素脫失。

如果出現同形反應，白癜風累及面積更大，治療效果更差。

三色白癜風單塊皮損與周圍正常面板形成典型三色性，即皮損中央呈純白色，周圍繞以淺白色中間帶，周邊是外觀正常面板。當然還有在正常膚色面板上，部分皮損呈純白色，部分呈淺白色；或在正常膚色面板上，純白色與淺白色皮損混雜、交織存在；或淺白色中間帶不是圍繞在純白色皮損周圍，而位於純白色皮損的某一側邊緣。

三色白癜風代表白癜風處於活動期，病理快速進展。

三色白癜風

炎性白癜風是少見型別，特點是白斑區邊緣出現紅斑、鱗屑和瘙癢。

早期組織病理學發現真表皮有明顯的T細胞浸潤。炎症期時間較短，但會導致迅速脫色。

彩色紙屑樣白癜風也是白癜風快速進展期標誌

，患者白癜風疾病活動性評分（Vitiligo Disease Activity Score）和白癜風同形反應評分（Koebner Phenomenon Vitiligo Score）更高。臨床上表現為較大白斑邊緣出現新的大量白斑（1-5mm），群集性分佈。

這些標誌在制定治療計劃時有重要的參考價值。

診斷

白癜風的臨床通常依靠臨床症狀，病史和查體有助於診斷。

白癜風患者病史採集和查體專案

病史

查體

發病年齡

面板Fitzpatrick分型

初發位置

分佈（伍德燈檢查整個身體）

穩定期/快速進展期時間

形態

累及部位（包括外陰）

黏膜（口唇和外陰）

觸發因素（尤其是摩擦和外傷）

累及體表面積

自身免疫性疾病病史

白髮

自身免疫性疾病家族史

三色白癜風

甲狀腺疾病症狀

同形反應

其他自身免疫性疾病症狀

彩色紙屑樣白斑

光療禁忌症（如光敏性面板病、幽閉恐懼症或活動不便）

炎性皮損（紅斑和鱗屑）

能否光療

自身免疫性疾病（尤其甲狀腺疾病）的體徵

職業

暈痣

抑鬱和生活質量

複色型別

伍德燈檢查可見白斑區顏色更白，類似粉筆白，而普通的色素減退沒有這種表現。遺傳性色素脫失通常在出生時即發生，不隨年齡而有明顯變化，並且通常有家族史。

診斷白癜風時必排除能引起色素減退或脫失的其他疾病，極少需要組織病理學檢查。

鑑別診斷有很多，如花斑癬、單純糠疹、斑駁病、無色素痣、貧血痣等。

鑑別要點一是發病時間，二是臨床症狀，三是其他系統表現，五是輔助檢查等，如伍德燈可資鑑別。

病理

白癜風的表皮色素完全和近乎完全喪失，基底層無黑素細胞。

早期皮損可能表現為介面皮炎，表皮有CD8+T細胞浸潤。進展期可見血管和行囊周圍淋巴細胞浸潤。電子顯微鏡顯示黑素細胞和角質形成細胞空泡化。穩定期皮損無明顯炎症，無明顯T細胞浸潤。實際上黑素細胞調亡48天后，面板的明顯的色素脫失就不明顯了。

共病

白癜風患者及其一級親屬中如有自身免疫性甲狀腺疾病、1型糖尿病、惡性貧血、類風溼性關節炎、艾迪生病、狼瘡和格林-巴利綜合徵（Guillain-Barré syndrome，GBS）者，白癜風風發病率增加。

家族成員患有自身免疫性疾病風險增加說明自身免疫性疾病不僅有遺傳易感性，而且白癜風也有。黑素細胞可見於葡萄膜、視網膜和內耳膜性迷路。白癜風主要是黑素細胞功能障礙，因此這些部位都可能發生白癜風。有研究發現27%的白癜風患者有視網膜色素上皮色素脫失，30%的伴有脈絡膜視網膜瘢痕。

伏格特-小柳-原田綜合徵（Vogt-Koyanagi-Harada syndrome，VKH）是一種全身性自身免疫性疾病，會影響多個器官，包括眼睛，面板和中樞神經系統。其特徵為：①突發性色素膜炎；②眉毛及毛髮變白、禿髮及白癜風等面板損害；③頭痛、頭暈、噁心等神經系統表現；④耳鳴、耳聾及眩暈等內耳症狀。

眼-面板-耳綜合徵（Alezzandrini綜合徵）又名單側視網膜炎白癜風綜合徵（unilateral retinitis—vitiligo syndrome）。由Alezzandrini於1964年首先報告，為一種罕見的原因不明的症候群。多發生於青壯年，其特點為先發生一側性視網膜炎，其早期症狀以單眼視力減退為主。數月後在同側面部出現白斑和額部白髮，或可伴有雙側耳聾。

這些疾病可能是多個組織中黑素細胞受到自身免疫攻擊引起的。

所有疾病中，

甲狀腺疾病最常見

（患病率19%），因此建議每年進行1次甲狀腺和自身抗體相關檢查。有研究發現，白癜風患者每5年其自身免疫性甲狀腺疾病的風險增加1倍，建議每3年篩查1次。

發病機制

白癜風發病機制有黑素細胞自身的缺陷和針對黑素細胞的自身免疫。

黑色素本身對黑素細胞有毒。首先，大量的蛋白質產生增加了這些蛋白質錯誤摺疊的風險，啟用細胞內的未摺疊蛋白反應激途徑。其次，蛋白質的產生能量需求導致線粒體能量代謝產生活性氧。

白癜風患者的黑素細胞中這兩條途徑過度活躍，表明這些細胞比健康的個體的黑素細胞更難耐受黑素生成的需求。

實際上即使是健康的黑素細胞，當暴露於特定的苯酚，如氫醌單苯甲醚（monobenzyl ether of hydroquinone），也會產生細胞應激。黑素細胞一旦受到壓力，就會釋放炎症訊號，啟用固有免疫，這可能是白癜風的始發事件。

研究發現白癜風患者面板中天然免疫細胞異常啟用，募集自然殺傷細胞和樹突狀細胞。表明先天性免疫啟用在白瘋風中起作用。

抗原提呈細胞可能從面板遷移到引流淋巴結，向T細胞遞呈黑素細胞抗原並激活它們，從而起到橋接細胞應激和適應性T細胞反應的作用。天然免疫細胞也可能區域性分泌細胞因子，招募和啟用自身反應性T細胞，然後直接殺死黑素細胞。

細胞毒CD8+T細胞可破壞白癜風患者面板中黑素細胞，因此是白癜風自免疫免疫的效應細胞。

白癜風患者血液和面板中自身反應性黑素細胞特應性細胞毒性CD8+T細胞數量增加，且這些可以在受累面板的表皮中檢測到。特異性抗原主要由黑素生成途徑的蛋白質組成，如gp100，MART1，酪氨酸酶和酪氨酸酶相關蛋白1和2。

IFN-γ和IFN-γ誘導的基因是皮損中主要的細胞因子途徑。

IFN-γ是募集黑素細胞特異性、自身反應性CD8+T細胞至面板所必需的。血液和皮損中自身反應性CD8+T細胞可表達趨化因子CXCL10及其受體CXCR3，而IFN-γ誘導趨化因子CXCL10和它的受體CXCR3表達，這可能是白癜風募集的關鍵。

小鼠模型中阻斷這一途徑不僅可以預防白癜風的發生，又可以逆轉白癜風。因此這個細胞因子途徑可能是新的治療策略。

白癜風患者中也表達其他細胞因子，如TNF-α、IL-6和IL-17，但是它們的功能尚不完全清楚。據報道在其他疾病中阻斷TNF-α、IL-12/23和IL-17的生物製劑會加重白癜風，或者新發白癜風。

除了自身反應性細胞毒性CD8+T細胞在白癜風發病中起作用外，

CD4+調節性T細胞（T regulatory cells，Tregs）似乎在預防和控制疾病方面發揮著重要作用。

缺乏Treg的 X連鎖多內分泌腺病綜合徵（immune polyendocrinopathy and X-linked syndrome）患者白癜風風險增加。最近研究發現，健康患者的黑素細胞特異性、自身反應性CD8+T細胞有一種表型，可反應Treg介導的不間斷控制，而白癜風患者的細胞似乎更活躍，缺少這種表型。但是目前不清楚白癜風患者中的Treg數量是否正常或更少，是否損害面板歸巢，是否功能改變。需進一步的研究明確Tregs在面板中的功能以及它們在在白癜風患者中的缺陷。

有人認為神經系統在白癜風的發病機制中起作用，稱為「神經假說」。但是這一假說的主要基礎是節段型白癜風的單側分佈模式。Ortonne等人認為這個假說缺少足夠的證據。有人發現節段型白癜風表現為有黑素細胞特異性的T細胞浸潤，與普通白癜風相同，表明可能同樣是自身免疫介導的。

有人認節段型白癜風的發病機制可能包括胚胎髮育過程中發生黑素細胞突變，這一個過程稱為體細胞鑲嵌現象。胚胎黑素細胞的單一突變會傳遞給其子細胞，後來在個體表皮分化為功能性黑素細胞。因為黑素細胞從腹側神經嵴遷移的路徑不同於面板神經，這將導致異常的黑素細胞以不同皮節模式單側分佈。

基於黑素細胞因異常會導致白癜風發病的事實，推測應激途徑中的體細胞突變可能導致白癜風的單側表現。與已知的白癜風發病機制相一致，這些異常可能在僅限於發生改變的黑素細胞節段引發自身免疫，不累及正常部位的細胞。

區域性區域黑素細胞異常可以解釋為什麼節段型白癜風對藥物治療效果不佳，但對手術治療效果可，因為不正常的黑素細胞可能很難複色，但外科手術成功將正常的黑素移植到病變區，從而實現複色。

需要進一步研究節段型白癜風是否存在體細胞突變。

危險因素

一般人群白癜風的患病率為0。5-2%，一級親屬中約為6%，同卵雙胞胎風險為23%，這表明遺傳是重要的因素。但是並不是所有的同卵雙胞胎都受影響，因此非遺傳因素也起作用，如環境因素。

基因

白癜風是多基因遺傳模式，多個等位基因與白癜風有關。全基因組關聯分析發現，大約50個基因位點是導致白癜風的重要因素。

這些基因中絕大多數是免疫基因，證實免疫系統中白癜風發病中起關鍵因素。有些與先天性免疫有關，如IFIH1、CASP7、NLRP1、TICAM1等，有些與獲得性免疫有關，如（CTLA4， CD80， HLA， GZMB， FOXP3等。這表明先天性和獲得性免疫在白癜風的發病中都起作用。

除免疫相關基因外，僅表達於黑素細胞的基因，如TYR， OCA2和 MC1R也起作用。此外，XBP1是未摺疊蛋白反應是細胞應激途徑的一個關鍵組成部位，在引發炎症等方面起重要作用。

需要透過功能基因組學進行更多的研究，以確定每個基因在驅動白癜風發病機制中的具體作用。

環境

1939年第一次確定環境與白癜風有關，當時大量的工廠工人接觸的手套中含有氫醌單苯甲醚，而出現手部和遠端脫色。氫醌單苯甲醚可使用色素脫失，現在用於白癜風的脫色治療。

2013年日本報道了一次白癜風的「爆發」，1。2萬例患者因使用了一種新的面板美白劑出現白癜風，這種美白劑中含有杜鵑醇（rhododendrol）。

能誘發白癜風的其他化學物質還有4-叔丁基苯酚（4-tert-butylphenol ）和4-叔丁基鄰苯二酚（4-tert-butylcatechol），樹脂粘合劑、工業用油、油漆、粘合劑以及其他很多化工產品中都含這兩種成分。

這些化學物都有一個共同的特點是含有酚類化合物，帶有羥基的苯環，類似於酪氨酸的氨基。它們的作用機制似乎是作為酪氨酸類似物，干擾酪氨酸酶的功能和黑素合成，誘導黑素細胞產生應激，導致炎症因子的釋放，從而引發對黑素細胞的自身免疫攻擊。

但是隻有一部分暴露者發病，並不是所有接觸此類化學物質的人都會發病。日本接觸杜鵑醇的人只有2%的人出現白癜風，表明杜鵑醇對基因敏感的人產生的誘導作用。

最近Wu等人報道使用永久性染髮劑會增加白癜風的風險。即使是「曾經使用過」染色劑的人白癜風的風險也增加，而且30歲之前首次使用染髮劑和使用時間較長的風險更會增加。染髮劑中含有多種酚類化合物，但導致白癜風的確切化學成分目前不清楚。回顧性研究發現其他產品，如洗滌劑、區域性染料以及其他一些化學物也會增加白癜風的風險，但是基於回憶，可能存在記不清的情況。

白癜風患者創傷會發生同形反應。此外治療尖銳溼疣、乳外Paget病和基底細胞癌中用到的咪喹莫特也會誘發白癜風。有人報道治療丙肝的IFN-α注射部位出現脫色。面板創傷和咪喹莫特都會誘導面板中的IFN-α/β，因此這些病例中的脫色可能是由於IFN-α/β誘導CXCL10而引起的，如上所述，促進黑素細胞特異性、自身反應性T細胞會遷移到白癜風皮損。

小結

總之，白癜風是一種常見的面板病，對患者的生活質量產生巨大影響，因此不能將其視為簡單的「美容」性疾病。

白癜風有多種分型，而且還很重要，因為這對疾病的活動、進展和治療都有指導意義。

很多自身免疫性疾病與白癜風有關，這有助於指導和治療和患者管理。

近年來人們對白癜風的發病機制和危險因素有了更多的認識，可以指導預防和治療白癜風，但是仍需要解決的問題很多，需要進一步的研究。

參考文獻

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