河西走廊分屬雍、涼二州，西漢初期，匈奴冒頓殺父自立，打敗了遊牧於河西走廊的月氏族，直逼大漢。漢武帝開始了放棄和親、開戰匈奴的政策。

有一次漢武帝向匈奴投降過來的人詢問事情，那些人說起匈奴打敗了月氏國，把國王的頭骨做了酒器。月氏國的人們逃到他鄉，一直在找同盟國討伐匈奴。漢武帝一聽此言，立刻就想派人去月氏人聯絡。但是從漢朝的國土到月氏國，必須要經過匈奴境內，於是武帝就公開招募能出使月氏的人，張騫以郎官的身份應募。

西漢建元二年（前139年），奉漢武帝之命，張騫和堂邑氏家的一個名叫甘父的匈奴奴隸，率領一百多名隨行人員一起由隴西出發了。在他們中途經過匈奴時，被匈奴人俘獲押送到了單于那裡。單于把他們扣留了下來，一扣就是十多年。在這十多年裡，他們讓張騫娶了匈奴的女人，而且生了孩子，但是張騫卻一直儲存著漢朝的符節沒有丟失。

後來在那裡住的時間長了，匈奴對他們的看管也逐漸放鬆起來，張騫就趁機帶著他的部下一起向著月氏的方向逃去。他們向西走了幾十天到達了大宛。大宛王早就聽說漢朝物產豐富，想要通使而無法做到，這次見到張騫，喜出望外。大宛王給張騫配了嚮導和翻譯送他們上路了，他們先來到康居，康居人又把他們送大了大月氏。當時大月氏因為國王被殺立他的兒子為王，征服了大夏後就定居了下來。那裡土地肥沃、物產豐富，也不會受到什麼人侵擾，所以也沒有什麼對匈奴人報仇雪恥的意思。

張騫在月氏住了一年多，準備回國了，這次他是沿著南面的大山往東走，想透過羌人的地方回長安，不料半道上又被匈奴人捉住被拘留了一年多。後來老單于死了，匈奴發生混亂，張騫趁機帶著妻兒一同逃回漢朝，被封為太中大夫。

張騫親自到的地方有大宛、大月氏、大夏、康居，他還聽說那裡附近還有五六個大國，他把這些一一向漢武帝彙報。漢武帝一聽這些大國有許多稀奇的物產，又都習慣定居，跟大漢的風俗相似，而且兵力較弱，很喜歡漢朝的東西，假如能夠採用適當的手段使他們歸屬了漢朝，那麼漢朝就可以擴充套件上萬裡的地盤，使漢朝的聲威德政傳播於四海。

漢武帝元朔六年，張騫以校尉的身份跟隨大將軍衛青討伐匈奴，因為他熟悉哪裡有水草，所以軍隊的給養沒發生困難，回來被封為博望侯。第二年，張騫又以衛尉的身份和李廣一道出右北平討伐匈奴。結果李廣的軍隊被匈奴包圍了，損失慘重；而張騫因為沒能按期到達該殺頭，自己花錢贖罪成了平民。也是在這一年，霍去病擊敗匈奴西部的幾萬人，一直追擊到了祁連山。第二年，渾邪王帶著他的部下投降了漢朝，從此金城、河西往西沿著南山一直到鹽澤都沒有匈奴的軍隊了。

後來漢武帝多次向張騫詢問大夏諸國的情況，這時張騫正失掉了侯爵，他趁便說到：“現匈奴單于剛被我們打敗，如果現在聯合烏孫國，就等於斬斷了匈奴的右臂，烏孫國以西的大夏等國就都可以招引來做我們的外臣。”漢武帝覺得有理，封張騫為中郎將，命他再次出使西域。

張騫到達烏孫後，又派他的副使分別出使大宛、康居、大月氏、大夏、安息、身毒、于闐以及附近的其他國家，而後烏孫派嚮導和翻譯送張騫回到漢朝。張騫帶著烏孫所派的使者幾十人，好馬幾十匹到了朝廷報謝。張騫被封為大行，爵位同於九卿。又過了一年多，張騫去世了。

烏孫使者親眼看到了漢朝的人口眾多，物產豐富，回去報告了國王，從此烏孫國開始重視漢朝了，後來張騫派到大夏各國到使者也都帶著各國都使臣們相繼回到漢朝，從此西北方的各個國家開始與漢朝互通往來。因這條路是張騫首先開啟的，所以往後凡是到那些國家去的使者都自稱博望侯，用他的名聲來取得外國人的信任，而外國人也的確因此而相信這些漢朝的使者。

張騫兩次出使西域，第一次打通了聯絡歐亞的東西方交通，也就是著名的“絲綢之路”，第一次將千里之外的西域諸國的人文、地理展現給中原人面前，使人眼界大開。同時，也透過他的外交，第一次張揚國威，構建了漢與西方國家友好交往的橋樑，促進了東西方文化的交流和發展，對整個世界的文明與進步注入了新的活力。引用梁啟超的話：“張騫實世界史開幕一大偉人也”。

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