人表皮生長因子受體2（HER2，ERBB2）的過量表達和癌症的惡性程度密切相關，其中，乳腺癌是最常見的HER2突變型腫瘤，針對HER2突變的靶向藥曲妥珠單抗已在世界多地被批准用於轉移性HER2陽性乳腺癌和胃癌患者的治療。

就在今年，非小細胞肺癌（NSCLC）患者中的HER2突變人群也迎來了首個肺癌HER2靶向治療的藥物——德喜曲妥珠單抗（Trastuzumab Deruxtecan，DS-8201），經美國藥監局（FDA）批准用於治療HER2突變的轉移性或不可切除NSCLC［1］。

相關臨床研究（

DESTINY-lung01

）成果 “Trastuzumab Deruxtecan in HER2-Mutant Non-Small-Cell Lung Cancer”，在著名醫學雜誌《新英格蘭醫學雜誌》（The New England journal of medicine ）首次發表［2］。

圖源：參考文獻［2］

精準靶向罕見突變，一個都不能少

肺癌是最常見的惡性腫瘤，按照傳統組織學分型，NSCLC約佔所有肺癌分型的85%。按照是否存在驅動基因的突變，NSCLC被進一步分類為EGFR突變型、ALK突變型、HER2突變型等［3］。

與乳腺癌、胃癌中常見的HER2基因擴增、HER2蛋白過表達不同，HER2在NSCLC中的改變主要以酪氨酸激酶區第20號外顯子框內非移碼插入突變（exon 20 insertion， ex20ins）為主［4］。

這導致臨床常規免疫組化手段，並不能檢測到NSCLC患者的HER2基因突變［5］，需要更為特殊的手段；同時，傳統HER2靶向藥物，也對HER2突變型NSCLC束手無策：NSCLC發生HER2基因突變後，其酪氨酸激酶區藥物結合袋產生明顯空間位阻，導致傳統靶向HER2藥物難以與藥物結合袋結合，難以發揮抑制HER2的作用［6］。

⬇️ NSCLC中致癌驅動分子靶點異常的頻率

圖源：參考文獻［3］

雖然HER2突變型NSCLC人群基數較小，約佔NSCLC的1%~5%，但此型腫瘤表現出較強的轉移能力和浸潤能力，高達47%的HER2突變型NSCLC患者會出現中樞神經系統（CNS）受累。

並且，HER2突變型患者對傳統化療的敏感性較差，且易復發，生存期較一般患者短。目前，國際尚無針對HER2突變型NSCLC的有效標準治療推薦。因此，積極探索HER2突變型肺癌精準靶向治療，不放棄任何一位患者，成為目前NSCLC治療的目標之一。

德喜曲妥珠單抗，讓受試者持續獲益

在肺癌中靶向HER2的藥物研發主要圍繞3類結構展開：酪氨酸激酶抑制劑（TKI）、單克隆抗體聯合細胞毒藥物、抗體偶聯藥（ADC）。此次獲批的德喜曲妥珠單抗（Trastuzumab Deruxtecan，DS-8201）正是HER2抗體+化療藥物的ADC型藥物，在細胞外靶向結合異常表達的HER2，引導抗體另一端的化療藥精準作用於腫瘤細胞，從而高效誘導腫瘤細胞發生DNA損傷和凋亡，同時旁觀者殺傷效應也會作用於鄰近癌細胞，進一步提高抗腫瘤效率［8］。

⬇️ 德喜曲妥珠單抗體內作用示意圖

圖源：小荷醫典

為探明DS-8201在HER2突變型NSCLC患者中的療效與安全性，研究團隊在北美、日本和歐洲的21個地區開展了一項多中心、開放標籤、兩佇列的Ⅱ期研究——

DESTINY-Lung01

［2］。

研究納入了91例來自亞洲、歐洲、北美洲不同膚色人種的HER2突變型NSCLC患者，每3周接受DS-8201靜脈注射治療。其中95%的患者曾接受過鉑類化療，66%的患者接受過抗PD-1/PD-L1的免疫治療，中位隨訪時間13。1個月（0。7～29。1個月）。

療效評價結果顯示，在91例患者中，84例（92%）患者疾病得到了有效控制，50例患者（55%）確認客觀緩解，其中1例患者（1%）確認為完全緩解，49例患者（54%）確認為部分緩解。中位緩解持續時間為9。3個月，中位無進展生存期為8。2個月，中位總生存期為17。8個月。

在安全性方面，不良事件分析結果顯示，治療過程中所有患者至少發生一次不良事件，其中有88名患者（97%）出現至少1次於藥物相關的不良事件，大多數為1級或2級，常見不良事件包括胃腸道和血液系統反應、食慾下降和脫髮。42例（46%）的患者發生了3級及以上的藥物相關不良事件，最常見於中性粒細胞減少症（19%）和貧血（10%）。26% 的患者發生藥物相關間質性肺病，並導致 2 名患者死亡。

鑑於DS8201在DESTINY-Lung01研究中展現出的持續療效和安全性隱患，該研究團隊另外開展了較低劑量的同類型同癌種研究——

DESTINY-Lung02

［9］。

在該項研究中，同樣納入了52名HER2突變型的不可切除和/或轉移性NSCLC患者，出現疾病進展後接受DS-8201的治療。

初步研究結果顯示，58%患者達到客觀緩解，其中29名患者 （55。8% ） 部分緩解，1名患者（1。9%） 完全緩解，中位緩解持續時間為8。7個月。

安全性與之前研究一致，沒有發現新的安全問題。

兩項研究都表明，

DS8201有能力給HER2突變型NSCLC患者，帶來腫瘤縮小療效和較長的生存獲益。

儘管DESTINY-Lung02研究論文暫未發表，但其確切有效的研究結果，為HER2突變型NSCLC患者帶來新的治療希望！

曙光已現，國內患者應如何選擇？

當然，這兩項研究都有明顯的不足，比如：均缺少對照組或安慰劑組，難以判斷與傳統曲妥珠單抗的療效差異；研究資料也較為片面，我國患者療效證據暫不明確等等。

研究團隊開展的“一項評估Trastuzumab Deruxtecan（T-DXd，DS-8201）作為攜帶HER2突變的不可切除、區域性晚期或轉移性NSCLC患者一線治療的有效性和安全性的開放性、隨機、多中心、3期研究（

DESTINY-Lung04

）” 已在國內正式啟動招募，期待更多研究資料的出爐，給國內HER2突變型NSCLC患者帶來新的治療選擇。

因此，對於國內的HER2陽性NSCLC患者，除了需要依靠更為精準的基因測序以儘早發現個體罕見基因突變之外，充分了解國內外有關抗HER2藥物的大型隨機對照臨床試驗開展情況，也可能會給病情帶來更多希望。醫患齊力，日漸詳實透明的研究證據將撥開癌症精準化個體治療的層層迷霧，帶領罕見突變型腫瘤患者走進靶向治療新時代！

宣告：本文僅為醫學科普內容，不能代替臨床醫生的診療意見，具體情況請以主治醫生的診療意見為準。

參考文獻：

［1］ FDA grants accelerated approval to fam-trastuzumab deruxtecan-nxki for HER2-mutant non-small cell lung cancer， FDA Approved Drugs， 2022 Aug 12。 https：//www。fda。gov/drugs/resources-information-approved-drugs/

［2］ Bob T。 Li et al。 Trastuzumab Deruxtecan in HER2-Mutant Non-Small-Cell LungCancer ［J］。 NewEngland journal of medicine 2022； 386：241-251。

［3］ Tan AC， Tan DSW。 Targeted Therapies for Lung Cancer Patients With Oncogenic Driver Molecular Alterations。 J Clin Oncol。 2022 Feb 20；40（6）：611-625。

［4］ LiBT， RossDS， AisnerDL， et al。 HER2 amplification and HER2 mutation are distinct molecular targets in lung cancers［J］。 J Thorac Oncol， 2016， 11（3）： 414-419。

［5］ StephensP， HunterC， BignellG， et al。 Lung cancer： intragenic ERBB2 kinase mutations in tumours［J］。 Nature， 2004， 431（7008）： 525-526。

［6］ RobichauxJP， ElaminYY， TanZ， et al。 Mechanisms and clinical activity of an EGFR and HER2 exon 20-selective kinase inhibitor in non-small cell lung cancer［J］。 Nat Med， 2018， 24（5）： 638-646。

［7］徐菲， 王燕。 人表皮生長因子受體2突變型非小細胞肺癌的治療現狀與展望 ［J］ 。 中華腫瘤雜誌， 2020， 42（10） ： 829-837。

［8］ ENHERTU® （fam-trastuzumab deruxtecan-nxki） | Patient Site， https：//www。enhertu。com/en/nsclc

［9］ Daiichi Sankyo， Inc。 Trastuzumab Deruxtecan in Participants With HER2-mutated Metastatic Non-small Cell Lung Cancer （NSCLC） （DESTINY-LUNG02）， https：//clinicaltrials。gov/ct2/show/record/NCT04644237？term=NCT04644237&draw=2&rank=1

［10］E。F。F。 Smit， B。T。 Li， J。 Mazieres， et al。Trastuzumab deruxtecan （T-DXd） in patients （pts） with HER2-mutated （HER2m） metastatic non-small cell lung cancer （NSCLC）： A phase （ph） II study （DESTINY-Lung02）［Z］。ANN ONCO， 2021，32（s5）：S1032-1033。