由斯克裡普斯研究所（Scripps Research，TSRI）的科學家領導的一個團隊使用先進的成像方法來揭示大腦中阿爾茨海默病相關蛋白β-澱粉樣蛋白 （Aβ） 的產生如何受到膽固醇的嚴格調控。

這項即將發表在 8 月 17 日《美國國家科學院院刊》（PNAS）雜誌上的研究［1］推進了對阿爾茨海默病如何發展的理解，並強調了長期被低估的腦膽固醇的作用。這些發現還有助於解釋為什麼遺傳研究將阿爾茨海默病的風險與稱為載脂蛋白 E （ApoE） 的膽固醇轉運蛋白聯絡起來。

“我們的研究表明，膽固醇在神經元中主要作為一種訊號，決定了 Aβ 的產生量——因此，將膽固醇帶到神經元的 ApoE 會影響阿爾茨海默病的風險應該不足為奇，”該研究的共同資深作者Scott Hansen 博士說，他是斯克裡普斯研究所（佛羅里達州所）分子醫學系副教授。

該研究的另一位共同資深作者是弗吉尼亞大學醫學院（University of Virginia School of Medicine）醫學系助理教授、醫學博士 Heather Ferris博士。該研究的第一作者 Hao Wang 是Hansen實驗室的研究生。

瞭解 Aβ

阿爾茨海默病腦中的一種 Aβ 可以形成大的、不溶性的聚集體，聚整合大塊或“斑塊”——這是屍檢時該疾病最顯著的特徵之一。遺傳證據將 Aβ 亞型的產生與阿爾茨海默病相關聯，但 Aβ 在健康大腦和疾病中的作用仍然是一個有爭議的話題，因為 Aβ 清除療法的許多臨床試驗都難以顯示出益處。

在這項新研究中，Hansen 和他的同事仔細研究了膽固醇與 Aβ 生成的關係。各種先前的研究已經提出了膽固醇的作用，但由於技術限制，從未直接證實。科學家們使用一種稱為超解析度成像（super-resolution imaging）的先進顯微鏡技術來“觀察”活小鼠的細胞和大腦，並追蹤膽固醇如何調節 Aβ 的產生。

他們專注於由稱為星形膠質細胞的重要輔助細胞在大腦中產生的膽固醇，並發現它是由 ApoE 蛋白攜帶到神經元外膜的。在那裡，它似乎有助於維持膽固醇和相關分子的叢集，俗稱“脂筏”（ lipid rafts）。脂筏的作用還沒有被很好地理解，部分原因是它們太小了，用普通的光學顯微鏡無法成像。隨著技術的進步，它們越來越被認為是訊號分子聚集在一起執行關鍵細胞功能的樞紐。

產生 Aβ 的蛋白質澱粉樣前體蛋白（APP）也位於神經元膜中。研究人員表明，ApoE 及其膽固醇使 APP 與附近的脂筏接觸。在脂筏中發現了裂解 APP 形成 Aβ 的酶。他們發現阻斷膽固醇的流動會使 APP 與脂筏脫離接觸，從而有效地阻止 Aβ 的產生。

膽固醇和大腦健康

然後，科學家們在年老的“3xTg-AD”小鼠中進行了一系列實驗，這些小鼠經過基因工程改造以過量產生 Aβ、形成 Aβ 斑塊，並廣泛地用於模擬阿爾茨海默病。他們發現，當他們關閉小鼠的星形膠質細胞膽固醇生成時，Aβ 生成量驟降至接近正常水平，並且 Aβ 斑塊幾乎消失了。通常在這些小鼠中看到的另一個典型的阿爾茨海默病徵兆是一種稱為 tau 的神經元蛋白的纏結聚集體的積累——這些聚集體也消失了。

透過確認和闡明星形膠質細胞產生的膽固醇在 Aβ 產生中的作用，該研究表明，針對這一過程，值得探索預防阿爾茨海默病進展的潛力。

然而，Hansen指出，膽固醇是大腦許多其他生物過程所需要的，包括維持正常的警覺和認知。他的實驗室在2020年的一項研究［2］中發現，全身麻醉劑會嚴重干擾神經元中膽固醇的作用，可以透過一種共同的機制誘導意識不清。

“你不能僅僅消除神經元中的膽固醇，需要膽固醇來為 Aβ 產生和正常認知設定適當的閾值，”Hansen說。

這些發現為促進阿爾茨海默病發展的潛在因素提供了新的證據。ApoE 基因的一個常見變體，稱為 E4 變體，是遲發性阿爾茨海默病的最大風險因素，Hansen及其同事在研究中發現的證據表明，與更常見、風險較低的 E3 變體相比，這種變體，以某種方式促進 APP 與脂筏的關聯，從而促進 Aβ 的產生。

Hansen和他的實驗室目前正在研究ApoE的膽固醇運輸和大腦中脂筏的維持如何不僅影響Aβ的產生，還影響大腦炎症——阿爾茨海默病的另一個特徵，有助於大腦的破壞，但其原因尚不清楚。

Hansen說：“這裡有一箇中心機制的建議，涉及膽固醇，這可能有助於解釋為什麼Aβ斑塊和炎症在阿爾茨海默病的大腦中如此突出。”