12.7

知識分子

The Intellectual

“智識前沿學者”、深圳灣實驗室資深研究員王立銘

編者按

本期我們討論高血脂治療領域的一個全新靶點——ASGR1，它可能會為過去四十年持續大紅大紫的降血脂領域帶來新的機會。

撰文 | 王立銘

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讀者們肯定對“高血脂”並不陌生。常規的體檢報告裡有不少專案和高血脂相關，例如總膽固醇、低密度脂蛋白（所謂“壞膽固醇”）、高密度脂蛋白（所謂“好膽固醇”）、以及甘油三酯等等。高血脂是對現代人群產生重大健康威脅的指標，很多疾病，特別是心肌梗塞、腦卒中等心腦血管疾病，和脂肪肝、肝硬化等代謝疾病，都和過高的血脂指標密切相關。

目前全世界有超過2億人需要日常服用他汀等降血脂藥物來控制血脂，在發達國家的中老年人群體中使用降脂藥物的比例更高（以美國為例，45歲以上人群有25%需要日常使用降脂藥物 ［1］）。可想而知，伴隨著全球的經濟社會發展和老齡化，出現血脂異常、需要醫療干預的人群只會越來越多。

高血脂、特別是高膽固醇，並不僅僅是個簡單的飲食習慣問題。以膽固醇為例，人體中的膽固醇只有大約20%來自食物攝入（比如蛋黃就是富含膽固醇的食物），其餘80%則來自肝臟自身的合成［2］。這是因為膽固醇本身是對人體極其重要的生物分子，每一個人體細胞的細胞膜都需要相當比例的膽固醇分子，以增加其韌性和流動性；也有大量固醇類的激素是用膽固醇製造的，例如腎上腺皮質激素、各種性激素等。因此，對於出現高血脂問題的人來說，除了需要注意飲食中的膽固醇含量，往往也需要藥物影響體內的膽固醇代謝（例如降低其合成和吸收，促進其分解和排出），才能起到好的降脂效果。

降脂藥的邏輯

目前醫藥市場上主要使用的降脂藥物也大體可以按這個邏輯進行區分。

首當其衝的就是他汀類藥物，這是過去四十年時間裡使用最為廣泛的降脂藥物。他汀類藥物主要透過抑制膽固醇合成途徑上的關鍵酶——HMG-CoA還原酶來起效。這類藥物中誕生過曾經的“藥王”：1992年上市、歷史銷售額超過1000億美元的立普妥。

降脂藥領域另一個新興靶點是PCSK9。自2015年起，已經有針對PCSK9蛋白的兩個單克隆抗體藥物（Evolocumab和Alirocumab）和一個小核酸藥物（Inclisiran）上市銷售，它們的作用機制是促進肝臟從血液中回收多餘的膽固醇。

除上述兩大類藥物之外，依折麥布等阻止食物中的膽固醇被腸道吸收的藥物、膽汁酸螯合劑等促進肝臟利用膽固醇製造膽酸、從而降低膽固醇含量的藥物，也都有各自的用武之地［3］。

而ASGR1這個降血脂的新靶點，其作用機理與上述的降血脂藥物完全不同，它是透過促進膽固醇的排洩來起到降血脂效果的。

為了更好地說明ASGR1的作用，我們先粗略描述一下人體內膽固醇的代謝路徑。

肝臟是膽固醇代謝的核心器官，肝臟自身製造的或者食物來源的膽固醇分子，會和甘油三酯一起在肝臟細胞中被特定的蛋白質分子包裹，形成直徑幾十奈米的微粒，透過血液運輸進入全身各個器官，將膽固醇和甘油三酯供給所有細胞使用，這就是所謂的“壞膽固醇”/低密度脂蛋白。而全身過剩的膽固醇，則透過類似的包裹和遞送方式透過血液回收到肝臟中，這就是所謂的“好膽固醇”/高密度脂蛋白。而肝臟中過剩的膽固醇也有幾個去處，它們要麼被用於製造固醇類激素或者膽汁的主要成分之一——膽酸，要麼則會被分泌到膽囊中，並伴隨膽汁進入消化系統被排洩出人體。而如果上述主要代謝環節失衡，肝臟中製造和輸出的膽固醇超過了人體需要，則就會出現高血脂、脂肪肝等症狀。（當然，這裡需要再次強調，這僅僅是對膽固醇代謝一個極端粗糙和過度簡化的闡述。）

因此，如果能夠促進膽固醇透過膽汁外排，也應該能夠起到不錯的降血脂效果。這個治療高血脂的方式，有點類似於列淨類藥物的降血糖效果。這類藥物的作用機制是抑制腎臟中一個名為鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2的蛋白質，阻止腎臟從血液中回收葡萄糖分子，從而讓大量葡萄糖分子隨尿液排出體外。這個作用機制並不涉及人體中複雜的葡萄糖代謝路徑，卻能立竿見影地降低血糖水平，治療2型糖尿病，也能很好地預防糖尿病引起的心血管併發症。因此，這類藥物目前在各國的糖尿病治療指南中地位持續上升［4］。

ASGR1的降脂機理

我們說回ASGR1這個靶點。ASGR1的全稱是Asialoglycoprotein Receptor 1，即脫唾液酸糖蛋白受體1。顧名思義，這是細胞表面的一類受體分子，專門結合和感知一類特殊的糖基化修飾的蛋白質。ASGR1只在肝臟細胞中表達，其具體的作用機制長期未知。但已經有不少靶向肝細胞的藥物在透過ASGR1受體進行吸收，例如Alnylam公司開發的小核酸藥物，就是透過新增特殊的糖基化分子，從而使其能夠被肝臟細胞表面的ASGR所識別，提高其被肝細胞吸收的能力［5］。

在2016年，一項在冰島、丹麥和荷蘭人群中進行的研究首次發現，ASGR1基因的某些罕見天然變異，能夠降低其基因活性，同時能夠顯著降低人群的血脂水平（特別是低密度脂蛋白）和心血管疾病風險。而且攜帶這些基因缺陷的人並沒有出現任何其他方面的健康問題。這是人們第一次意識到ASGR1可能成為全新的降脂藥物開發靶點［6］。

但ASGR1具體是如何和血脂調節產生關係的呢？

2022年8月，武漢大學宋保亮實驗室的一項研究深入研究了這個問題 ［7］。他們首先發現，和人類類似，ASGR1基因敲除的小鼠中（被敲除ASGR1基因的小鼠中），各項血脂指標有明顯的下降，肝臟中的脂肪堆積也有顯著減輕。同時，這些小鼠的膽汁分泌活動大大增強，膽汁中的膽固醇含量也有肉眼可見的提升。這些結果直接指向了一個可能性：ASGR1基因功能的下降，促進了膽固醇透過膽汁排出體外，從而降低了血脂。

在具體機制層面，宋保亮實驗室的研究發現，在肝臟細胞的正常活動中，ASGR1會持續地進行所謂內吞過程：在結合了特定的糖基化分子之後，ASGR1受體所在的細胞膜會發生向內凹陷和斷裂，形成包裹著ASGR1分子的小液滴進入細胞內部。這些小液滴和細胞內部的廢物處理工廠溶酶體融合，ASGR1蛋白在此被分解成為單個氨基酸。接著，這些輸入的營養物質可以促進細胞內脂肪的合成、阻止膽固醇分子的外排。鑑於細胞的持續生長繁殖需要持續不斷的脂類分子供應，上述過程可以粗略的理解為：細胞感受到持續的營養輸入（來自ASGR1分解的氨基酸），從而啟動其生長和繁殖過程（準備充足的脂肪，包括膽固醇）。

而如果破壞掉ASGR1的功能，上述過程則會被相應地逆轉，其中就包括膽固醇的向外輸送會被大大增強，小鼠的血脂水平因此能夠得到顯著的改善。

研究者們使用了豐富的研究手段，包括使用藥物和遺傳學操作啟用和抑制上述過程中的各個關鍵分子，在培養細胞和小鼠模型中反覆證明了上述過程的可靠性。

值得一提的是，研究者們還專門篩選了一種能夠高效結合ASGR1蛋白的單克隆抗體分子，證明了注射這種抗體同樣可以顯著降低小鼠的血脂和肝臟脂肪堆積，提高膽固醇透過膽汁排洩的能力，也能夠幫助這些小鼠抵抗高脂肪食物帶來的高血脂風險。

而且，鑑於ASGR1靶點的降血脂機制和他汀類以及依折麥布的機制完全不同：前者是透過促進多餘的膽固醇外排，而後者則是透過抑制膽固醇合成和吸收，因此理論上這些藥物如果聯合使用，將能夠起到更顯著的降血脂效果。研究者們也在小鼠模型中驗證了這個猜測。

雖然這些研究目前只是在小鼠體內完成，但結合ASGR1基因變異在人體中的降脂效果和健康收益，確實證明了ASGR1是一個有巨大價值的降脂藥全新靶點。

降脂藥物開發離不開罕見遺傳病研究

如果我們暫時拋開ASGR1研究的細節，對比它和其他兩大類降脂藥物（他汀類和PCSK9類）的異同，會看到一個非常有啟發性的共性。三者都具有在大眾市場上治療高血脂、預防心腦血管風險的潛力，但它們三者的發現和成藥，都離不開對罕見遺傳疾病的研究。

先說他汀類藥物。這類藥物中的第一個——美伐他汀，是日本科學家遠藤章在1970年代從一株青黴菌的分泌物中提取的，它能夠有效抑制膽固醇合成途徑中的限速酶，HMG-CoA還原酶的活性，因此可能用於降血脂治療。

但如果研究僅僅停留在這一步，我們是無法在後來的歷史上看到大放異彩的他汀類藥物的。在真實的歷史中，美伐他汀並沒有被遠藤章的東家、日本藥企第一三共嚴肅對待，它其實從未真正進入大規模臨床應用。除了因為動物實驗中看到的一些令人迷惑的現象之外，人們當時還有一個根深蒂固的擔憂：膽固醇是人體最重要的生物大分子之一，粗暴破壞其合成途徑是否會帶來嚴重的健康風險？［8］。

在他汀類藥物真正進入大規模臨床應用之前，針對一種罕見遺傳病——家族性高膽固醇血癥的研究起到了重要的推動作用。在1970-80年代，美國德克薩斯大學西南研究中心的兩位科學家，Joseph Goldstein和Michael Brown深入研究了這種疾病的機理。家族性高膽固醇血癥的患者往往在幼年時期就出現了嚴重的高血脂問題，而且往往和飲食習慣無關。［9］

Goldstein和Brown意識到這類患者身體細胞的膽固醇合成途徑持續保持高度活躍狀態，並以此為基礎，發現了人體中膽固醇合成活動的重要調節手段之一——低密度脂蛋白及其受體。

剛剛我們提到，肝臟持續不斷地向血液中釋放低密度脂蛋白，將膽固醇運送到身體各處。這些裝載了豐富膽固醇的微型顆粒在接觸人體細胞後，可以和細胞表面的低密度脂蛋白受體結合，透過內吞過程進入細胞內部，釋放出內部的膽固醇供細胞使用。顯然，當來自肝臟的低密度脂蛋白較為充裕，細胞內部就不需要再進一步合成更多的膽固醇，膽固醇合成活動就會被抑制。相反，如果細胞內膽固醇合成不足，就需要更多地依賴外部膽固醇供應。這時候細胞就會製造更多的低密度脂蛋白受體，用於從血液中抓取更多的低密度脂蛋白。

簡而言之，外部來的多了，內部就可以少合成一些，內部合成不夠了，就要從外部多來一點。這是一個簡單且實用的負反饋調節過程。

而在家族性高膽固醇血癥患者體內，細胞感知外部膽固醇輸入的能力被破壞了，之後研究者們進一步發現這些患者體內恰恰是低密度脂蛋白受體基因出現了缺陷 ［10］，因此不管血液中運來了多少膽固醇，細胞內部都仍然在持續生產膽固醇，這當然造成了膽固醇的過剩和大量堆積。

在這些研究的基礎上，遠藤和Goldstein/Brown實驗室合作，證明了美伐他汀的雙重作用機制 ［11］。它首先抑制了細胞內膽固醇的合成，減少了人體中膽固醇的總量；而緊接著，細胞內膽固醇水平的降低，反過來提高了細胞利用低密度脂蛋白受體吸收外部膽固醇的能力，將血液中的過剩膽固醇進一步降低了。這才完整詮釋了他汀類藥物的降血脂功能。

1987年，美國默沙東公司的洛伐他汀正式獲批上市用於高血脂治療。在此之後，超過10個他汀類藥物陸續上市銷售，三十多年裡拯救的生命難以計數。而在這些耀眼成就背後，針對罕見遺傳病的研究起到了難以替代的關鍵作用。

無獨有偶，PCSK9類藥物的開發也同樣離不開罕見遺傳疾病的研究。

2003年，就在人們已經預設高血脂市場已經被他汀類藥物徹底統治的時候，法國科學家Catherine Boileau在荷蘭一個大家族中發現了持續兩個世紀的家族性高血脂問題，並且找到了這個家族中攜帶的PCSK9增強型基因變異［12］。此後不久，美國西南醫學中心的Jonathan Cohen和Helen Hobbs又在另一個獨立的人群研究中發現，破壞PCSK9基因功能的變異能夠顯著降低血脂，且不會帶來健康風險 ［13］。

在這些研究的基礎上，人們進一步研究並理解了PCSK9蛋白的作用（主要是降低細胞表面的低密度脂蛋白受體水平，從而阻止細胞吸收血液中的膽固醇）。多款針對PCSK9靶點的全新降脂藥物已經問世，並且對他汀類藥物起到了很好的補充作用。特別是人群中有相當比例（10%-15%）的人無法耐受他汀類藥物的副作用，尤其是肌肉系統毒性，對這群人而言PCSK9類藥物的價值是難以估量的。同樣，在PCSK9藥物的開發歷程中，針對罕見遺傳疾病的研究更是起到了捅破第一層窗戶紙的寶貴作用。

這一次，首先同樣是在極少數人類攜帶者中發現ASGR1基因變異和血脂調節有關，宋保亮實驗室的研究更是完整揭示了ASGR1在膽固醇外排中的作用，也在小鼠模型中證明了ASGR1抗體和小核酸藥物的成藥性。接下來，我們當然期待靶向ASGR1的藥物也能夠和他汀類藥物、PCSK9類藥物一樣，在人類對抗高血脂的戰場上大放異彩。

這更是一個認真的提醒，即便我們的目標是解決大眾人群中的普遍健康問題，但我們絕不應該忽略罕見遺傳疾病研究的深遠影響和巨大價值。

譯名對照表：

低密度脂蛋白（LDL， low density lipoprotein）

高密度脂蛋白（HDL， high density lipoprotein）

他汀（Statin）

立普妥（Lipitor，通用名Atorvastatin）

依折麥布（Ezetimibe）

膽汁酸螯合劑（Bile acid sequestrants）

列淨（Liflozin）

糖基化分子（GalNac）

溶酶體（lysosome）

家族性高膽固醇血癥（Familial hypercholesterolemia）

美伐他汀（Mevastatin）

遠藤章（Akira Endo）

第一三共（Daiichi Sankyo）

低密度脂蛋白受體（LDL receptor）

洛伐他汀（Lovastatin）

 參考文獻：

（上下滑動可瀏覽）

［1］ Penn Medicine。 （2018， Aug 02）。 Statins： What You Should Know。

https：//www。pennmedicine。org/updates/blogs/heart-and-vascular-blog/2018/april/statins-what-you-should-know

［2］ Harvard Health Publishing。 （2017， Feb 06）。 How it’s made： Cholesterol production in your body。

https：//www。health。harvard。edu/heart-health/how-its-made-cholesterol-production-in-your-body

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