撰文：東海先生

首發：間充質幹細胞

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雖然

間充質幹細胞

（MSC）

藥物

已經被一些國家批准上市，但是依然不少人對間充質幹細胞的安全性充滿疑慮。

當然，這裡指的是質量合格有保障的幹細胞。雖然不少動物實驗證明了輸入間充質幹細胞

的安全性，但臨床研究觀察和評價更具有意義。

1

間充質幹細胞治療出現不良反應的因素

間充質幹細胞治療出現不良反應的因素

MSCs輸入治療後，發熱是最常見的不良反應，文獻中的最高發生率大概為39%

［1-4］

。一般無需特別處理，病人會自然恢復。有研究推測發燒的原因可能與輸入異體MSCs引起的急性炎症反應有關

［5］

。但是，MSCs具有低免疫原性，而且有“免疫豁免”的特性，因此難於引起免疫排斥反應

［6］

。更直接的證據就是MSCs能有效地治療各種免疫性疾病，尤其是治療GVHD

［7］

。

動物實驗證明MSCs能有效地治療消除炎症

［8］

。有研究評價了137例類風溼性關節炎患者，患者在MSCs治療後並不出現免疫毒性

［9］

。因此，MSCs治療引起的發燒與免疫反應、炎症反應無關。

發熱：免疫反應和炎症反應？

有研究發現利用胎牛血清

（FBS）

培養MSCs，可能會增加MSCs的免疫原性

［10， 11］

。但是大量的臨床資料發現MSCs細胞懸液中的胎牛血清殘留和不良反應沒有關聯性。即使如此，考慮到胎牛血清中存在大量的異種蛋白，我們也應該儘可能地降低MSCs細胞懸液中的胎牛血清殘留量

（國家規定不能超過50ng/ml）

。

不良反應：胎牛血清

更值得注意的是，MSCs細胞懸液中含有二甲基亞碸

（DMSO，細胞凍存必須要用的試劑）

能明顯增加毒副作用，引起超敏反應

［1， 12，13］

。因此，降低MSCs細胞懸液中含有二甲基亞碸的量能減少MSCs治療引起的不良反應。

不良反應：DMSO

我們在臨床應用中發現，如果MSCs懸液中的內毒素含量超標，則很容易引起發熱，而與是否異體無關。胎牛血清殘留量、二甲基亞碸和內毒素均與生產工藝密切相關，與間充質幹細胞的細胞本身沒有關係。

不良反應：內毒素

健康志願者輸入MSCs後，不出現輸入性毒性反應

（心率、呼吸、血氧飽和度、血壓）

，各器官功能未見異常

［14］

。大部分研究發現患者輸入MSCs後，沒出現或者輕微的輸入性毒性反應

［2， 4， 7， 9，15-30］

。僅有三個臨床試驗報道MSCs引起心臟毒性，表現為一過性心律不齊，發生率為7%

（30例患者中有2例出現）

［23， 31， 32］

。只有一個隨機對照試驗發現MSCs治療16名患者，有3名患者神經系統症狀；而對照組36名患者中，有5名患者出現相同症狀

［16］

。

不良反應：神經系統不良事件

雖然有一個非隨機對照試驗中，MSCs治療組100名患者中的3名患者，及對照組100名患者中的3名患者，由於治療後出現感染而導致死亡

［33］

。但是，更多的隨機對照臨床試驗，透過統計學分析，發現MSCs治療組和對照組的感染率沒有差異，明確提出MSCs治療不會增加感染的風險

［15， 16， 18］

，而且MSCs治療組和對照組在惡液質和成瘤方面沒有差異

［15-18］

。長期觀察也沒有發現病人增加微生物感染和間充質幹細胞致瘤的現象

［7， 34］

。更有學者給41例軟骨損傷的病人輸入MSCs治療，觀察了11年，均未發現腫瘤的發生

［35］

。

大樣本臨床研究證明MSCs治療的安全性

［7， 9， 36-38］

。亦有學者對目前大量的臨床試驗的文獻進行分析（Meta-Analysis），發現MSCs輸入治療僅僅與發熱存在一定的關聯性，而與其他文獻所報道的不良反應沒有必要的聯絡，認為MSC治療是安全的

［39］

。

不良反應：感染風險和成瘤風險

2

總體來看，間充質幹細胞治療具有良好的安全性記錄，對病人無明顯毒副作用，少數病人出現注射區域性不適、短暫低熱等，對症處理即可。

小結與問題

：

原文最早發表於間充質幹細胞，“幹細胞者說”科普平臺授權轉載，引起業內廣泛討論，那時候國內尚未有一項細胞藥物申報。數年過去了，幹細胞藥物申請申請已經達到30個，其中獲得默示許可的臨床試驗也已經22項，感慨萬千，見證了中國幹細胞行業從無序到有序。幹細胞製劑安全性依然還是首要問題，但只要工藝靠譜，已不是大問題。

——步步先生

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小結與問題

2020年，《人源性幹細胞及其衍生細胞治療產品臨床試驗技術指導原則（徵求意見稿）》

2019年，《GMP附錄-細胞治療產品》（徵求意見稿）

2018年，《細胞治療產品申請臨床試驗藥學研究和申報資料的考慮要點》

2017年，《細胞治療產品研究與評價技術指導原則（試行）》

2015年，《幹細胞製劑質量控制及臨床前研究指導原則（試行）》

2003年，《人體細胞治療研究和製劑質量控制技術指導原則》

說明

2021年，中國細胞生物學學會組織編寫的 《人間充質幹細胞》

當然，還有 中國醫藥生物技術協會組織編寫的《幹細胞製劑製備質量管理自律規範》、

深圳市細胞治療協會組織編寫的

《臨床研究用人臍帶來源間充質幹細胞製劑規範》、中國整形美容協會組織編寫的

《幹細胞製劑製備與質檢行業標準（試行）》等一些約束各自會員的標準。

幹細胞質量相關法規

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團體標準

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參考文獻