7 月 20 日，Pacific Biosciences （以下簡稱 “PacBio”，NASDAQ： PACB） 宣佈與生物技術公司 Omniome 達成併購協議，以 8 億美元價格將 Omniome 收購。這項合作意味著其

 從此走上了整合長短讀測序技術的新徵程。

根據協議內容，PacBio 將支付超過 6 億美元預付款，其中包括 3 億美元現金和 940 萬股普通股，在實現某些里程碑後，Omniome 還將獲得另外 2 億美元現金和股票。

 如果一切順利，即如果能獲得聯邦貿易委員會（FTC）批准的話，該交易預計將於本季度晚些時候完成。屆時，PacBio 可能成為首個同時擁有長讀長和短讀長測序平臺的製造公司。

為實現長 / 短讀長測序技術的整合，測序領域內各大企業已經謀劃多年。

早在 2018 年 11 月，測序巨頭 Illumina （NASDAQ：ILMN）便試圖以 12 億美元的價格收購 PacBio，但由於 FTC 的阻撓，該合併計劃在 2020 年 1 月正式宣佈失敗。然而僅僅過了 18 個月，PacBio 將再次面對 FTC，但這次它坐在了收購方的席位。

已經成為長讀長測序行業領跑者之一的 PacBio，並不滿足於在單一市場中發展。更何況，準確性是長讀測序技術的常見短板，隨著需要處理的 DNA 鏈長的增加，錯讀率也隨之上升。另一方面，短讀測序也具有更便宜、準確、適用範圍廣的優勢。

現在，隨著 Omniome 併購計劃的實施，補充了短讀測序平臺空白的 PacBio 或將爭取到更大的市場份額，包括腫瘤早篩和非侵入性產前（遺傳病）診斷等。

 根據 PacBio 的預計，由 Omniome 研發的 “結合測序（Sequencing by Binding，SBB）” 技術最早可能會在 2023 年的上半年面世。

SBB：無標記 DNA 測序

2018 年，Omniome 的創始人發表了一篇概念驗證（POC），其中概述了其技術的工作原理。

在 POC 的描述中，與現有的邊合成邊測序（SBS）技術類似，Omniome 同樣基於短 DNA 片段、 核苷酸 鹼基和 DNA 聚合酶的化學過程進行測序。

 然而，該技術中並不涉及到使用熒光染料或可逆終止子（阻斷劑）修飾核苷酸鹼基的過程。

在每個測序迴圈中， 聚合酶 、核苷酸和模板會暫時性結合在一起形成複合物，正確形成複合物會發出可檢測訊號。發出訊號後，複合物隨即解離，然後流入活性 DNA 聚合酶和未修飾的核苷酸，延長檢測序列並進入下一測序迴圈。

圖丨 SBB 測序技術的無標記 DNA 測序迴圈（來源：Omniome）

如果不借助熒光染料，基於 SBB 技術的測序方法就需要更加靈敏的檢測方案。對此，該公司設計了基於 等離子體 的半導體流通池。

該技術中的等離子體由鐳射照射產生，可以理解為金屬中包含的 自由電子 的振動，具有波的特性。

在每個流通池中包含一個半導體模組，具體為一個包覆著玻璃的金片（~120 nm）組成。金片上以網格狀分佈著直徑為 200 奈米的小孔，各奈米孔內表面都塗有化學混合物，用於促進單獨的 SBB 反應。在測序過程中，微流體系統會將一層薄薄的去離子液體試劑推到半導體晶片並進入奈米室中。

使用鐳射照亮各個奈米室，根據室中 SBB 反應發生的情況，例如檢測到不同的鹼基序列，鐳射訊號將發生鉅變並被 CMOS 相機檢測到。

這是由於單個奈米孔的內表面包括導體（金）和絕緣體（玻璃）。當受到鐳射照射時，會沿導體 - 絕緣體表面產生等離子體。將等離子體波擠入一個足夠小的腔室 —— 即物理上小於入射光波長的孔徑時 —— 將發生

 光學異常透射 (EOT)

，就像微型放大鏡一樣，可以讓簡單的 CMOS 相機輕鬆檢測到不同 鹼基 之間結合動力學的細微差異。

圖丨 （A） 無標記 DNA 測序平臺的示意圖 ；（B） 等離子體感測器晶片結構；（C） 去離子水試劑下奈米孔陣列的傳輸響應。（來源：Omniome）

在其 POC 檔案的描述中，

 Omniome 的測序週期大約超 20 分鐘，而 Illumina 的中通量週期則徘徊在 5 分鐘左右。

檢測效率低下的原因可能是由於鹼基只能單個流入，並穿插了洗滌步驟造成的。並且，儘管晶片上奈米孔徑的密度已經與 PacBio 目前的 8M ZMW 晶片相媲美，

 但它仍然只能並行 800 萬讀取數，尚不足以支援某些臨床測序應用所需的水平。

不過，目前公司宣稱

 Omniome 的短讀長測序技術能夠比 Illumina 的現有準確度高出 1 個數量級以上。

對此，掌舵基因測序製造企業安序源的田暉博士認為，與SBS相比，省略了核酸標記物可能會降低結合和檢測誤差，目前一些進入 NGS 賽道的小型公司也都試圖藉此 “超車”，但也很難就此判定該技術能夠勝過當前的 SBS 技術。

“將 Omniome 短讀測序技術融入到 PacBio 的長讀測序產品組合中，不僅能夠擴大相應的市場份額，而且也將促進使用者使用我們的 SMRT 測序產品，PacBio 將透過更廣泛的測序產品服務於更多客戶。” PacBio 總裁兼執行長 Christian Henry 十分樂觀，鑑於此前 FTC 針對 Illumina 的兩起收購計劃均持反對意見，此次收購活動確實也面臨著失敗的風險，不過 PacBio 已經準備好應對這一切。

Omniome：15% 的員工都來自 Illumina

可以看到，近年來 NGS 測序平臺湧現出多家力圖競爭的選手，不久之前剛有 Singular Genomics 掛牌 納斯達克 ，現如今 Omniome 又併購在即，且兩家企業均獲得了不錯的市場收益。

不過，對本次交易感觸最深的可能還是行業老大哥 Illumina ，如果 PacBio 真的如願補充了二代測序技術的空白，將其打包進它與 Invitae 的 “臨床 全基因組測序 大禮包” 中，那麼 Illumina 可能依舊要被迫持續 “SBS Only” 狀態相當長的一段時間。

更何況，此次 Omniome 提出的 “結合測序” 法，早在 2015 年即被時任 Illumina 科學研究高階總監的 Molly He 以論文形式發表於

 Nature

。  2017 年，Molly He 離開 Illumina 併成立了 NGS 技術公司 Element Biosciences，依舊在 “substrate-binding kinetics” 的基礎上開發測序平臺。

無獨有偶，成立於 2013 年的 Omniome 於近期任命了 Richard Shen 作為公司總裁，在此之前，Richard 曾在 Illumina 中任職 16 年，擔任過多個高階職位，包括腫瘤研究與開發副總裁，消耗品產品開發副總裁。此外，根據 Linkedin 上內容顯示，該公司有 15% 的員工都曾供職於 Illumina 。

圖丨 Omniome 公司總裁 Richard Shen（來源：Omniome）

田暉認為，PacBio 旗下的長度長測序技術主要面對的依然是價格高昂的問題，這在 NGS 平臺上能夠得到有效的解決。不過，鑑於目前 Omniome 仍未公開其技術的細節和資料資料，成本、效率等均是未知數，PacBio 此舉依然有 “開盲盒” 的風險。

PacBio 為什麼要收購 Omniome 而不是其他公司？一方面可能是由於其在研發程序上已經走了一定距離，相比之下，同類技術的 Element 至今仍未釋出更多訊息；另一方面，PacBio 和 Illumina 已經失去了合作機會，轉而走向一個充滿了 Illumina 老員工的公司，切入二代產品壟斷市場，似乎也是一個不錯的選擇。