來自凱斯西儲大學的研究人員在大腦組織中發現了一種機制，可能解釋了為什麼女性更容易患阿爾茨海默氏病。他們認為這一發現可能有助於開發出治療該疾病的新方法。具體來說，他們發現女性大腦與男性大腦相比，顯示出更高水平的某種酶的生產，導致一種被稱為tau的蛋白質的積累增加。阿爾茨海默病患者的大腦神經細胞因為tau蛋白而積累了有害的蛋白質團塊。

這種被稱為泛素特異性肽酶11（USP11）的酶是X連鎖的，這意味著它位於X染色體上的基因中，X染色體是每個細胞中兩條性染色體之一。

“我們對這一發現感到特別興奮，因為它為開發新的神經保護藥物提供了基礎，”凱斯西儲醫學院霍華德-T-卡斯納病理學教授、最近發表在《細胞》雜誌上的一項研究的共同第一作者David Kang說。“這項研究還設定了一個框架，以確定其他可能賦予女性對tauopathy的易感性增加的X-連鎖因素”。

阿爾茨海默病對女性的影響幾乎是男性的兩倍。儘管造成這種脆弱性增加的確切機制尚不清楚，但有一種理論認為，女性在大腦中的tau沉積比男性高得多。

Kang說：“當一個特定的tau蛋白不再需要用於其神經細胞的功能時，它通常被指定為銷燬和清除。有時這種清除過程被破壞了，這導致tau蛋白在神經細胞內病理性地聚集。這導致了神經細胞的破壞，這種情況被稱為tauopathies，其中最著名的是阿爾茨海默氏症。”

清除多餘的tau蛋白始於將一種被稱為泛素的化學標籤附著在tau蛋白上。tau蛋白上泛素的存在是由一個平衡的酶系統來調節的，該酶系統可以增加或去除泛素標籤。由於這一平衡過程的破壞可能導致阿爾茨海默病中tau的異常堆積，Kang和該研究的共同第一作者、凱斯西儲大學的助理教授Jung-A Woo調查了為什麼會發生這種情況。

具體來說，他們尋找控制去除泛素標籤的酶系統的活性增加，因為這一方平衡的過度啟用可能導致病理性的tau堆積。Kang說：“我們推斷，如果能夠確定這一點，那麼它可以為開發新藥提供基礎，從而恢復大腦中tau水平的適當平衡。”他們發現，女性在大腦中自然表達的USP11水平比男性高，而且USP11水平與女性的大腦tau病理學密切相關，但與男性無關。

可以對女性提供額外的保護

研究人員還發現，當他們在腦部tau病理的小鼠模型中用基因消除USP11時，女性優先受到保護，免受tau病理和認知障礙的影響。男性也受到保護，不受大腦中tau病理學的影響，但幾乎沒有達到女性的程度。

這些結果表明，女性中USP11酶的過度活性促使她們對阿爾茨海默病中的tau病理的易感性增加。然而另一方面，作者也提示動物模型可能不能完全捕捉到在人類身上看到的tau病理學。

Kang說：“就影響而言，好訊息是USP11是一種酶，而酶在傳統上可以用藥理學的方法進行抑制。我們的希望是開發一種以這種方式發揮作用的藥物，以保護婦女免受阿爾茨海默病的高風險。”