2020年3月13日哈佛大學醫學院麥肯斯腦健康中心的Rudolph E。 Tanzi和Doo Yeon Kim團隊在Nature Communications上發表了一篇講述Aβ42/40比例可引起阿爾茨海默病（AD）中tau病理改變的文章。

AD中Aβ種類和tau病理之間的關係目前並不明確

，該研究指出是

Aβ42/40比例，而不是總的Aβ水平，在誘導形成人神經元中的神經元纖維纏結（NTF）起直接作用。

（一）3D神經母細胞模型表明致病性tau積累和聚集與Aβ42/40緊密相關

該研究構建了表達APPSwedish/London和PS1ΔE9突變的3D分化的人神經母細胞（hNPC），檢測了不同父代細胞（雜合）和克隆細胞（純合）的Aβ水平和Aβ42/40比例。

進一步使用純合的克隆細胞探究p-tau和Aβ關係，

發現p-tau在不同的克隆細胞中隨著Aβ42/40比例增加而增加，並呈現出tau纖維絲改變。

圖1。 克隆細胞中p-tau和Aβ的關係

（二）APP跨膜區突變細胞模型證實了Aβ42/40在tau病理中的作用

為了明確Aβ42/40對tau病理的直接作用，該團隊進一步構建了分別攜帶APP跨膜區（TMD）I45F和I47F突變的hNPC，這兩個突變的特點是I45F突變可導致極高Aβ42/40比例而I47F突變則會導致極低的Aβ42/40比例。免疫組化結果顯示p-tau在高Aβ42/40比例的I45F突變細胞中含量高於低Aβ42/40比例的I47F突變細胞。

圖2。 p-tau在高Aβ42/40比例的突變細胞中含量高於低Aβ42/40比例突變細胞

（三）不攜帶FAD突變的naïve hNPC中也存在Aβ42/40對tau病理的調控

為了排除過表達的APP對tau的積累和聚集可能產生的作用，該團隊利用3D培養技術，將不攜帶FAD突變的naïve hNPC與攜帶APP TMD I45F和I47F突變的hNPC分別無接觸共培養，結果與前相同，即與I45F突變共培養的naïvehNPC p-tau含量高於與I47F突變共培養的naïve hNPC。

以上結果進一步驗證了Aβ42/40對tau病理的直接作用。

圖3。 3D共培養技術證實Aβ42/40對tau病理的直接作用

到目前為止，尚不清楚AD患者神經元的tau病理改變是受Aβ水平升高的調控還是受Aβ42/40比例升高的調節。

這項研究透過體外實驗證明了Aβ42/40比例升高可直接導致tau蛋白的積累和聚集。

目前針對γ-分泌酶和β-分泌酶的最新臨床試驗均告失敗，兩者均旨在降低總Aβ水平，包括Aβ42和Aβ40。

該項研究提示Aβ42/40比例而非總Aβ水平決定了tau病理學進展和Aβ42驅動的病理學途徑，選擇性的降低Aβ42/40比例或會成為未來AD治療的新方法。

小編的話：當一條路走不通的時候，需要停下來，大膽分析，尋找新出路。

編譯作者：小言 （Brainnews創作團隊）

校審：Victoria， Simon （Brainnews編輯部）