朱元璋設定應天府，採納了朱升等謀士的建議，擁有了塊可攻可守的根據地，但北方還是元朝的天下，南方四處充清強大的敵對勢力：浙西、福建、兩廣仍由元朝官吏控制；浙東方國珍，吳地張士誠，四川明玉珍，都割據一方，桀驁不馴；而最強大、最危險的是佔據長江上游湖南、湖北與江西的陳友諒這些，都需要認真去對付。

陳友諒為人兇狠，非常霸道。他隨徐壽輝、倪文俊起義。徐壽輝做皇帝，封他為元帥。後來，他謀殺了倪文俊、徐壽輝二人，獨自控制軍權，自己做皇帝，國號為漢。

他視朱元璋為大敵，不斷地向長江下游發動進攻。公元1360年，陳友諒派人約請張士誠，共同出兵打朱元璋。張士誠猶豫不決，陳友諒便獨自帶著兵船，從江州沿長江東下，駐兵採石，嚮應天府撲來。

面對十倍於己的漢軍，應天城裡氣氛十分緊張，有主張棄城逃跑的，有主張開門投降的。只有軍師劉基認為張士誠膽怯多疑，沒有把握不會出兵；而陳友諒兇猛而少智謀，漢軍雖多，但遠道奔襲，孤軍深入，軍隊疲勞，可以用計儘快引誘他來偷襲金陵城，設下伏兵打敗他。但派誰去引誘陳友諒呢？劉

基推存了原定陳友你的老熱八、現刀不市村的康戊。

朱元璋採納了劉基的計策，讓康茂才給陳友諒寫了封詐降信，說應天城內空虛，要漢軍儘快分三路來攻，康做內應，一舉可破金陵。

送信去的是康家老僕，也在陳府服侍過。陳友諒讀過信，一點沒起疑心。他問老僕：“到時康公在什麼地方等候？”

老僕說：“我家主公說駐守在江東橋，迎候陛下。”

陳友諒又問清了江東橋是一座石橋，讓老僕轉告康茂才：“我要親自帶兵來。到時，我叫‘老康’為暗號，他要趕快來接應。”老僕連聲答應。

滿心歡喜的陳友諒，隨後就命令人馬分三路進發。他帶主力，直奔江東橋而來。

朱元璋立即部署伏兵：自帶大軍守在盧龍山（今南京獅子山），命大將徐達、常遇春埋伏在漢軍進軍的沿江要道上。又派人連夜將江東橋改建為木橋。

陳友諒的兵船偷偷駛到約定地點，卻只見一座木橋，又不見人影，不禁懷疑起來。他忙不住地叫：“老康！老康！”沒有人應答。就在此時，岸邊齊刷刷地伸展出一片旗幟來。陳友諒看不好，連忙叫撥轉船頭撤退，可是已經來不及了。岸上、水中，滿是朱元璋計程車兵、戰船。飛箭夾著炮石射向漢軍船隊。漢軍被殺得七零八落，死傷無數，被俘船艦一百多艘、士兵兩萬多人。陳友諒換了條小船，總算逃出一條命，回到漢陽。

朱元璋的軍隊一直打到南昌。

陳友諒元氣大傷，但不甘心失敗。他仍把守著湖南、湖北

大片土地，依舊是朱元璋的勁敵。

為了報仇雪恨，陳友諒又精心建造了數百艘裝備精良的大型戰船。這種戰船高數丈，上下三層、外包鐵皮，上層載反。下層載櫓工。每船數十條櫓，行駛如飛。

公元1363年，陳友諒將他的家屬與文武百官都搬到幅上，孤注一擲，號稱六十萬大軍，乘朱元璋出兵解救安豐之圍的時候，向東襲來。但陳友諒又犯了個戰略錯誤：他沒有乘應天空虛，直搗朱元璋的老巢，而是用重兵圍攻防守頑強的洪都（今江西南昌）城，連續數月，久攻不下，喪失了戰機。

朱元璋解了安豐之圍，急忙調集二十萬軍隊來救洪都。陳友諒將水軍撤到鄱陽湖上，企圖利用其戰船高大數量多的優勢，消滅朱元璋的主力。朱元璋命令各軍封鎖住鄱陽湖出口，要與陳友諒決一死戰。

兩軍主力相遇於湖中康郎山水面上，漢軍船體高大，朱軍船身短小。朱軍雖然作戰英勇，殺傷不少敵軍，本身卻也遭到不少損失，一連三天，都沒有取勝。混戰中，朱元璋的座船還差一點被漢軍俘虜。

朱元璋於是改用火攻的辦法，調了七條小漁船，滿載蘆葦火藥，由敢死隊員駕駛，駛近漢軍大船，佔據上風頭，等東北風一起，就點燃小船衝去。漢軍船大轉動不靈，你推我撞，躲避不及，被火船引燃，蔓延開去。霎時間便騰起熊熊烈焰，幾百艘戰船轉眼化為灰燼。無數漢軍葬身在火海與湖水之中。陳友諒在亂軍中中箭而死。

朱元璋消滅了陳友諒，便騰出兵力，又先後平定了東吳張士誠、浙東方國珍，掃蕩了福建、兩廣的元朝殘餘勢力，南方半

壁江山，已基本歸入朱元璋的掌握之中。此後，他連續做了件大事：第一，將被他控制的，對他已經沒有用處的小明王害於瓜洲附近的長江中，龍鳳政權就此徹底結束；第二，擴應天城，準備建都；第三，自封吳王；第四，開始北伐，統華北。

公元1364年的農曆十月，朱元璋任命徐達為徵北大軍，常遇春為副將軍，率領二十五萬將士北征。北方雖然名上仍是元朝統治，但分別為元朝的軍閥、官僚所割據。朱元採取各個擊破的辦法，先攻取山東，再攻取河南、潼關、河除去元朝皇帝的左膀右臂，再無後顧之憂。然後，大軍直城大都。

公元1368年農曆正月，朱元璋在應天即皇帝位，後人明太祖，國號大明，改元洪武。這年農曆閏七月，徐達大軍入大都城。元順帝帶著宮妃百官逃往上都，統治中國九十個年頭的元朝滅亡了。

此後，明太祖派遣徐達、常遇春、藍玉等大將率大軍多深入漠北，肅清元朝殘餘勢力，在較長時期內保障了明代北的安寧。