1918年到1919年流感流行，全球約有5億人感染，4千萬到一億人死亡，佔全球人口的3-5%，這是一次H1N1流行，感染人口的10-20%死亡，在最初25周裡，有2千5百萬人死亡，流行的總死亡人口超過黑死病，以及第一次世界大戰。因為第一次世界大戰，德國，英國，法國實行戰爭人口統計，流感人數不計入，西班牙不是參戰國，所以報告發病人數高，被稱為“西班牙流感”，歐洲戰場每天10萬士兵換防，而且輕傷不下火線，推動了流感病毒的突變和流行。

美國第一例病人發生在1918年5月4日，堪薩斯，Riley要塞，廚師病倒了，數天之內，522人患病，5月11日，流感傳入紐約皇后區；8月，法國的Brest，獅子山，波士頓相繼流行，到9月底，美國6000人死亡。流感橫掃全球每個角落，印度有1千7百萬人死亡，占人口的5%；日本有2千3百萬人感染，39萬人死亡；美國有28%的人口感染，50-67萬人死亡；伊朗有8-21%的人口死亡。

病程分二個波峰，第一波是病人和老年人，年輕人容易恢復；到8月份是第二波，法國，獅子山，美國，病毒突變，主要是青壯年，表現為“細胞因子釋放綜合徵（systemic inflammatory response syndrome）”，很多人被誤診為登革熱，霍亂，傷寒；這可能與1889-1890年俄羅斯流感流行，老年人仍然有免疫力有關。第二波以後，流感突然停止，以菲律賓為例，10月16日的那一週，死亡4600人，11月11日，病例幾乎消失。很多人可能死於“阿司匹林中毒”，死亡曲線在1918年10月達到峰值，恰是繼美國軍隊外科學會之後，美國醫學會推薦大劑量阿司匹林（每日8-31克）治療以後，這個劑量會使33%病人過度換氣，3%病人肺水腫。

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關於流行的起源，有不同的學說，有人認為起源於堪薩斯；有人認為起源於法國；早期有一種說法是病毒起源於東亞，在波士頓突變，傳到法國；還有人認為起源於奧地利；2014年曆史學家 Mark Humphries挖掘出一個故事，中國當時有96000勞工在第一次世界大戰英法西部防線後工作，據說1917年，中國北方有一次流感流行，被勞工帶入歐洲，此說法很牽強，2016年，中華醫學會雜誌發表一個報告，沒有證明他的假說，卻有證據說明在1917年之前，流感已經在歐洲流行好幾個季節了。上一個流行季節，流感在美國奪取了8萬人的生命，包括181個孩子，很多人沒有保險，政府有很多免費專案支援。