漢武帝劉徹不願在屈辱匈奴，為了打敗肉奴，想方設法聯合一切反對匈奴的力量。聽說大月氏國王的頭蓋骨被匈奴人砍下製成了酒器，大月氏舉國西遷，漢武帝決定派遣張騫出使西域聯合大月氏國家夾擊匈奴。古代大月氏國大約在今天的阿富汗一帶。

公元前138年，滿懷抱負的張騫奉漢武帝之命，帶著100名勇士和物資用品出發了。堂邑父做嚮導和翻譯，他是歸順漢朝的匈奴人。

去往大月氏，必須經過匈奴的領地，還沒走上幾天，張騫他們這行人就被匈奴兵發現了，並且抓住關起來，這一關就是10年。

這10年裡，張騫始終沒有忘記自己的使命，時時刻刻都想著逃跑。終於有一天，張騫趁看守不注意，和堂邑父逃了出去，來到了一個叫大宛（今烏茲別克共和國境內）的國家。國王非常清楚西漢王朝的強大和富有，非常熱情地招待了漢朝使者。還派人護送他們去了大月氏國。

非常遺憾的是，大月氏人遷到大夏（在今阿富汗北都）附近後，不想再打仗，就拒絕了張騫的請求，張騫和堂邑父在那住一年多，也沒能說服他們，只好失望而歸。此時距離地離開長安，已經整整13年了。

敦煌壁畫 張騫出西域

雖然沒有達到目的，但這次出使西城，讓張騫對西城的情況有了比較詳細的瞭解，並向漢武帝一一稟報說：我們在大夏國（今阿富汗斯坦巴爾赫附近）的時候，看到了蜀地出產的細布，當地人告訴我們說，這是從天竺（古代中國對今印度和印度次大陸國家的統稱）商人那裡買來的。既然天竺和蜀地通商，那就說明，天竺離蜀地並不遠。

於是漢武帝又派張騫帶著大批禮物，從蜀地出發，去尋找天竺。結果走了好幾千里路，沒發現天竺，卻意外地結交了滇越國（今雲南省東部）。漢武帝覺得很滿意，又重賞了張騫。

匈奴被衛青和霍去病趕到了大漠以北後，西域很多國家都擺脫了匈奴的控制。公元前119年，張賽帶著300名勇士，以及大量的黃金和牛羊等禮物，再次出使西域。他先是到了烏孫國（天山地區附近），與烏孫國建立友好邦交關係，接著又讓副手出使大宛、大月氏等國家。

從此以後，漢朝與西域建立了密切的外交關係。