譯者：劉睿

譯者單位：浙江大學醫學院附屬婦產科醫院

有研究表明，母體妊娠期的血糖水平與子代出生後新生兒期的肥胖甚至早在7歲之前的葡萄糖-胰島素穩態的生物標誌物之間存在劑量-反應關係。鑑於肥胖症或脂肪過多症同時存在葡萄糖-胰島素穩態的改變，目前尚無研究探討關於妊娠期間血糖水平如何影響與肥胖無關的子代代謝之間的關聯。此外，在子代特定的生命週期中（如嬰兒期或幼兒期或者隨著時間推移的累積時期內），子代肥胖是否會影響母體孕期血糖和子代代謝之間的關係也未被闡述。兩項來自高血糖症和不良妊娠結局的最新追蹤研究（HAPO-FUS專案）研究了孕婦血糖與子代肥胖無關的代謝生物標誌物之間的關聯。在這兩項研究中的結果發現在調整子代BMI或皮褶厚度後，母體血糖與子代7-14歲年齡段的生物標誌物之間存在一定的關聯，這表明在子代生命後期由子代肥胖介導的母代與子代之間糖代謝的影響較小。鑑於代謝風險的發展可能是由於慢性肥胖引起的，可能與嬰兒期和幼兒期脂肪積累的動態變化有關，並且這些生命階段是肥胖相關疾病發展的敏感時期，因此評估肥胖是否介導母代血糖水平與子代葡萄糖-胰島素穩態在多個生命階段之間和肥胖累積過程的作用非常重要。

本研究透過調查孕中期至晚期孕婦HbA1c與兒童早期（4至7歲）空腹血糖-胰島素穩態的生物標誌物之間的聯絡來彌補當前研究領域中的空白。使用HbA1c可以評估前3-4個月的血糖控制情況，這與子代新陳代謝的相關性要比對孕婦血糖水平的一過性評估更為重要。本研究在妊娠第27周時評估了HbA1c以捕獲孕早期至中期母代的糖代謝，這可能是代謝程式設計的一個敏感孕期，因為胎兒生長軌跡的差異會在約20周時變得明顯，孕早期和孕中期的母親代謝環境與子代肥胖和代謝風險的相關性更高。此外，我們更深入一步評估了出生時和4-7歲的子代肥胖是否可以透過兩種生命週期流行病學概念模型（敏感時期和風險累積模型）來介導母代-子代糖代謝的關聯。我們假設孕期母代較高的HbA1c水平與子代幼兒期（4-7歲）子代的葡萄糖濃度呈正相關，並且這種關係在很大程度上受到累積肥胖的調節。

研究方法

本研究人的群參與者來自“健康開始研究”的前瞻性縱向佇列研究，共納入自2009年至2014年間在科羅拉多大學醫院的產前中心就診且孕周≤24孕周的1410名不同種族的孕婦。產後對出院前的新生兒進行空氣容積體積描記法（ADP）進行體成分測量。在子代生長到4至7歲時，對其進行隨訪，採用人體測量學和空腹血樣評估身體成分變化及血糖穩態。在參加該研究的1410名孕婦的子代中，有778名在4-7歲時參加隨訪。我們排除了77名在懷孕期間沒有HbA1c資料的孕婦和87名在出生時沒有脂肪百分比（％FM）測量的子代。我們進一步排除了263對母子對，這些子代在4-7歲時沒有進行肥胖和代謝生物標記物的檢測，隨後是6名兒童的％FM值低於4。5％，並且他們的研究記錄表明在ADP測量過程中受到運動的影響，最終共篩選出345對母子對進行分析。

暴露因素：孕婦在懷孕期間的血糖水平

在妊娠中位數17周（範圍：11-20周）和27周（範圍：20-34周）採血測量空腹血糖水平，在孕27周空腹採血測量HbA1c。

結果指標：子代葡萄糖-胰島素穩態生物標誌物

測量子代不同時間點的空腹血糖和空腹胰島素水平，計算1/（空腹胰島素）作為胰島素敏感性的指標，並計算更新的HOMA（HOMA2-IR和HOMA2-B）評估胰島素穩態。

中介變數：新生兒和幼兒肥胖症

採用基於ADP的光密度法測量新生兒的身體成分，包括總脂肪含量和遊離脂肪含量（FFM）及％FM（脂肪百分比）以及身體總質量。在4-7歲隨診時，繼續使用ADP光密度法測量幼兒期的中脂肪量和FFM。在此分析中，將％FM視為關注的肥胖指標，因為它提供了相對於總質量的脂肪質量的估算值。除了評估出生時和4至7歲時的％FM外，還採用了兩個時間點的總和，以記錄從出生到幼兒期的累積肥胖效應。

協變數和人口學基線特徵

從醫療記錄中獲得的孕前體重和身高後計算母代的孕前體重指數（kg/m2），在既往史中篩查是否既往存在GDM狀態。孕產婦的種族、教育程度和懷孕期間的吸菸狀況透過問卷進行調查獲取。

在分析樣本的所有子代中，從醫療記錄中提取了出生時的胎齡，並由訓練有素的護士測量子代的體重和皮褶厚度。皮褶厚度的總和作為皮下脂肪含量的評價指標。在4-7歲隨診時，將兒童的年齡計算為研究就診日期與分娩日期之間的差。

在多變數線性迴歸模型中，母體HbA1c為暴露量，子代空腹血糖、1/胰島素、HOMA2-IR和HOMA2-B作為單獨的結果進行評估。對模型1進行了調整，以調整產婦的種族和子代的性別，年齡以及出生和新生兒之間ADP評估之間的天數，以說明分娩後身體成分的潛在變化。鑑於將懷孕期間較高的BMI和血糖水平與子代結局聯絡在一起的發育途徑存在重疊，模型2進一步將母親的孕前BMI作為敏感性分析。

本研究使用基於反事實框架的方法進行了中介分析，儘管在資料中未觀察到這種相互作用，但該方法可以實現暴露-中介因素之間的相互作用。透過測評敏感期模型和風險累積模型兩種生命週期流行病學模型，以評估％FM作為中介的作用。敏感期模型在特定生命階段暴露於危險因素對疾病風險具有長期影響，風險累積模型的疾病風險因素在整個生命過程中累積，並且對疾病風險具有附加影響。為了評估％FM是透過敏感週期還是風險累積框架來介導上述關聯，本研究進一步比較了包括出生時，4-7歲時的％FM或％FM累積之和的模型之間的自然直接影響。本研究還研究了了早產（

結果

基線特徵：入組女性的年齡為28。7±6。0歲，大多數為非西班牙裔白人（58。6％），孕產婦HbA1c的中位數（範圍）為96。8mmol/mol（59。5-134。1）（5。0％［3。7–6。1］）。子代4-7歲隨診時的年齡為4。8±0。7歲，大約一半（46。7％）為女孩。正如前期假設所示，本研究觀察到了母體種族/民族對HbA1c三分位成員的區別。例如，非西班牙裔白人女性中HbA1c的三分位數最低，為70。9％，而西班牙裔女性為16。6％，非西班牙裔黑人女性為9。9％（所有種族/族裔群體間的差異P值均PP=0。03），HOMA2-IR（PP=0。01）相對應。孕婦HbA1c與HOMA2-B無關。

孕婦HbA1c和兒童早期的總影響

模型1解釋了母親的種族/種族以及兒童的年齡和性別，我們觀察到HbA1c的三分位數與子代空腹血糖呈線性正相關（PP=0。04）。

評價子代肥胖症作為中介變數的效應

評估在子代出生和4-7歲時以及在兩個生命階段中累積的％FM後的總效應和自然直接效應的估計值。結果發現子代％FM的所有三個指標都與1/空腹胰島素、HOMA-IR和HOMA-B相關，但與空腹血糖無關。在任何時間點調整子代％FM都不會明顯減弱HbA1c與子代生物標誌物的關聯。在探索了％FM的不同指標之後，沒有跡象表明子代％FM在敏感期模型或風險累積模型之後起著中介作用。

敏感性分析

在敏感性分析中，當使用子代BMI作為中介變數並且將17周或27周母體空腹血糖作為暴露因素時，我們觀察到了相似的結果，這與HbA1c與母體空腹顯著正相關的發現相符。我們注意到某些子代生物標誌物的HbA1c與種族之間的統計相互作用，但未在分層模型中觀察到不同的關聯。排除經歷早產、子癇前期和GDM的子代個體後，關聯的程度和方向保持不變。因此，我們將這些孕婦及子代人群納入研究研究樣本中來。

討論

在這項針對345個種族不同的美國母子對的前瞻性研究中，母體的早孕中期至中期妊娠HbA1c數值越高，對應於子代空腹血糖水平就越高，胰島素的敏感性則越低。子代出生時或在子代4-7歲時或在兩個時間點累積的子代肥胖在介導母代HbA1c對子代代謝生物標誌物的影響中沒有發揮重要作用。這些結果表明，母體血糖水平可能透過其他途徑影響子代葡萄糖-胰島素穩態。

母體HbA1c與子代葡萄糖-胰島素穩態的生物標誌物有關

母體HbA1c對子代代謝生物標誌物的總體作用在空腹血糖和1空腹胰島素（胰島素敏感性的生物標誌物）中最為明顯。這與既往印度和HAPO-FUS的研究者的分析結果相一致。但是既往研究集中在宮內暴露於明顯的母體糖尿病或GDM的情況下，而我們研究的主要人群中包括不含GDM的女性中母體血糖水平對子代代謝生物標誌物的影響。本研究結果提示孕婦HbA1c與子代葡萄糖水平之間呈正相關，再加上與1空腹胰島素水平呈負相關，可能表明HbA1c升高與維持血糖-胰島素穩態的能力下降有關。

孕婦HbA1c對子代胰島素的影響不受子代脂肪含量的影響

我們沒有找到證據表明子代在出生時，4-7歲時或在兩個時間點的肥胖累積效應會介導母代血糖水平異常對子代胰島素穩態造成影響。儘管與Scholtens等人和Tam等人的研究結果一致，但這些無效的發現與我們的假設相反，因為累積肥胖是葡萄糖-胰島素穩態失調的重要危險因素。不管怎樣，隨著時間的推移，肥胖的蹤跡將貫穿整個生命過程，而代謝性疾病則從長期（相對於急性）暴露中轉移出來。因此，隨著子代年齡的增長，累積肥胖可能成為生物學上更相關的媒介。在評估GDM對子代胰島素和葡萄糖的縱向影響的研究中，隨著兒童接近青春期，這些生物標誌物在GDM暴露方面的差異變得更大。因此，我們推測兒童早期葡萄糖-胰島素穩態的差異可能會持續存在，並在生命後期被放大，其子代代謝軌跡的差異與母體高血糖的程度可能成正比。

潛在機制

有幾種機制可能解釋母體高血糖症不透過子代肥胖影響其葡萄糖-胰島素穩態。來自人類和動物研究的最新資料表明，早期生命中的長期營養過剩和胰島β細胞過度刺激會導致胰島β細胞功能障礙，隨後來發展為高血糖症。動物模型還表明，母代胰島素分泌和抵抗力的改變直接改變了胎兒胰島β細胞的發育、胰島素分泌和靶組織對胰島素的吸收。此外，我們不能排除孕婦肥胖對子代代謝的影響，儘管在目前的分析中，對孕婦孕前BMI的調整並沒有改變我們的發現。這些獨立或共同的機制都可能導致參與葡萄糖代謝的關鍵器官和組織的發育和功能發生不利變化。除了胎兒的程式設計外，子代中較高的母體HbA1c和較高的葡萄糖濃度之間的關聯可能只是代表著共同的遺傳易感性。但是，對皮馬印第安人的研究表明在暴露於GDM的兄弟姐妹之間，暴露於高血糖子宮環境的兄弟姐妹以後患上糖尿病的可能性更大，這提示了其他特定的程式設計作用。

優點和侷限性

本研究採用了較為先進的方法來評估子代的脂肪量，而大多數先前的研究使用的BMI代表脂肪和FFM或皮褶，容易出現測量誤差。此外，我們的樣本還包括來自不同種族背景的母子對，從而增強了研究結果的普遍性。據我們所知，我們的研究是第一個研究從出生到幼兒期（4-7歲）的累積肥胖症的方法，作為子宮內暴露於孕婦血糖與子代葡萄糖-胰島素穩態之間關係的中介途徑。

當前的研究並非沒有侷限性。首先，鑑於兒童早期肥胖評估與代謝生物標誌物之間缺乏時間間隔，因此目前的“健康開始研究”可能不是理想的測試人群生命歷程的模型。在肥胖測量的時間和代謝生物標誌物的評估之間需要在時間上有更大間隔的後續分析。其次，母體的HbA1c數值可能比空腹血糖對血糖水平的敏感性較低。但是HbA1c反映了較長時間的血糖控制，因此可能與子宮內的代謝程式設計和長期子代結局更為相關。第三，鑑於本研究中GDM女性的比例較低，儘管先前對暴露於子宮內極端水平的子代的研究表明，我們對子代肥胖的調解無效的發現可能歸因於潛在的閾值效應。第四，與所有觀察性研究一樣，我們不能排除不可測因素造成殘留混雜的可能性。但是，我們沒有發現關聯估計有較大變化或相關變化。最後，我們的研究是在相對較小的樣本量內進行的。但是，鑑於我們的研究結果與對4000多個母子對的研究結果相吻合，我們認為這不會影響我們發現有意義的關聯性。

結論和未來方向

我們的主要發現是，在妊娠早期至中期，HbA1c最高和最低三分位數的孕婦所生的孩子在4-7歲時的空腹血糖升高了0。17mmol/l。儘管這種影響程度不大，但值得注意的是，Bogalusa心臟研究發現，即使生命早期的葡萄糖差異很小，但可以延續對對成年期的影響，這可以更好地預測未來發生糖尿病的風險。此外，有研究發現在中年非糖尿病成年人中，基線（ 43歲）空腹血糖差別0。55mmol/l與7-8年後2型糖尿病的發生有關。儘管我們的估計值大約是成年人中的三分之一，但鑑於子代的年齡，當前研究的估計值可能與臨床相關，並且先前的研究表明這些生物標記物貫穿生活，並且是慢性疾病風險的獨立預測因。肥胖在胰島素抵抗和血糖異常中扮演著病理生理角色，因此，瞭解生命早期階段的肥胖程度如何介導子宮內暴露與心臟代謝健康之間的關係非常重要。然而，我們的結果表明可能存在其他替代性的機制途徑超出了子代肥胖對母代調控子代葡萄糖-胰島素穩態的調控。需要進一步的研究來確定隨著兒幼兒齡的增長，情況是否繼續如此。本研究將使人們更加了解母代的高血糖症如何影響子代的葡萄糖-胰島素穩態，以及在某些關鍵時刻的干預措施可以改變風險軌跡。

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